Che cosa è il criptorchidismo

Il criptorchidismo è il fallimento di uno o entrambi i testicoli a discendere nella sacca scrotale (sacca muscolare, morbida e dalle pareti sottili che contiene i testicoli). Nel 70-85% dei casi il testicolo maldisceso è uno solo, più frequentemente il destro, nel rimanente numero di casi sono entrambi i testicoli a non essere discesi correttamente.

La discesa del testicolo: i fatti importanti

  • 4° settimana di sviluppo embrionale: si verifica un ispessimento dell’epitelio celomatico e del tessuto (mesenchima) sottostante, a livello della cresta urogenitale
  • 5°-6°settimana: giungono in questa zona embrionale le cellule germinali primitive (precursori degli spermatozoi)
  • 7° settimana: inizia la formazione del testicolo, si formano i cordoni sessuali (privi di lume) che includono le cellule germinali sostenute dalle cellule del Sertoli. Il dotto di Wolff prende contatto con la rete testis, canalizzandosi e formando le vie escretici del seme (dotto deferente)
  • 12°-14° settimana: il testicolo è completamente formato e inizia la sua discesa (migrazione) che avviene in 2 fasi, la trans-addominale (12° settimana) e la inguino-scrotale (14° settimana).
  • 32° settimana: il testicolo è nella borsa scrotale !!

Nel corso della 12° settimana (migrazione trans-addominale), il dotto di Muller va incontro a regressione ad opera dell’ormone anti-mulleriano (AMH) prodotto dalle cellule del Sertoli, mentre il dotto di Wolff darà origine al deferente.

Nel corso della 14° settimana (migrazione inguino-scrotale), il testicolo produce un ormone simile all’insulina (INSL3) prodotto dalle cellule del Leydig, che media la discesa del testicolo nella borsa scrotale. Contemporaneamente si forma il dotto peritoneo-vaginale (estroflessione del peritoneo) che poi si oblitera e che procede fino allo scroto sotto la guida del gubernaculum testis.

criptorchidismo_anatomia

In caso di fallimento della migrazione testicolare, il testicolo si può arrestare in qualunque punto del suo normale percorso.

criptorchidismo

Criptorchidismo: la classificazione

Sebbene sia considerata una  lieve malformazione, il criptorchidismo rappresenta il più caratterizzato fattore di rischio per l’infertilità e per il cancro al testicolo negli adulti. Il fallimento dei testicoli alla normale discesa avviene:

  • bilateralmente (testicolo destro e sinistro) in un terzo dei casi
  • unilateralmente (uno dei due testicoli) in due terzi dei casi.

I testicoli sono classificati sulla base della loro posizione lungo il normale tratto di discesa (alto/basso addominale, inguinale, sovra scrotale, alto scrotale) o come ectopico (il testicolo non solo non è nello scroto ma è situato in qualche sede anomala al di fuori della normale traiettoria di discesa).

Nella clinica comunque è utile una semplice distinzione fra:

  • testicolo palpabile (80% dei casi), suddiviso in inguinale (intracanalicolare) se è ritenuto nel canale inguinale o pre-scrotale (o extra canalicolare) se è ritenuto prima dell’anello inguinale esterno
  • testicolo non palpabile (20% dei casi), suddiviso in endo-addominale (atrofico o assente) e pre-inguinale, nei pressi dell’anello inguinale interno

In alcuni pazienti criptorchidi  si può ritrovare l’assenza di uno o entrambi i testicoli, una condizione definita però anorchia o sindrome dei testicoli scomparsi.

Criptorchidismo: diagnosi differenziale

Il periodo migliore per la diagnosi è quello neonatale, in quanto il riflesso cremasterico è assente. Nel bambino più in là negli anni, la migliore posizione è quella dell’accovacciamento (riduzione del riflesso cremasterico).

criptorchidismo_diagnosi_neonato

diagnosi_criptorchidismo

  • testicolo retrattile: testicolo “mobile – migrante’’ di solito bilaterale, che, ricondotto manualmente nello scroto, vi rimane alcuni secondi per riposizionarsi  nuovamente lungo la normale via di discesa.
  • testicolo ectopico: testicolo posizionato al di fuori del normale tragitto di discesa (perineale, prepubico, penieno, femorale, sottocutaneo- quest’ultimo è il più frequente-).
  • gliding testis: a differenza del testicolo retrattile, questo è di solito monolaterale, a 6-7 anni il testicolo diminuisce di volume ed è predisposto a torsione testicolare

Cause di criptorchidismo

La normale discesa testicolare è sotto controllo ormonale durante la differenziazione testicolare dalle gonadi indifferenziate in presenza di cromosoma Y, con la produzione di ormone anti-Mulleriano (AMH) dalle cellule del Sertoli (testicolo) in sviluppo e la produzione di

  • testosterone
  • fattore 3 insulino-simile (INSL3) dalle cellule di Leydig (testicolo). Il suo recettore è il RXFP2 (RelaXin Family Peptide 2) G-protein-coupled receptor. Expressed in: i) the gubernaculum ii) the osteoblast

Il criptorchidismo è il più frequente difetto congenito alla nascita (2-4% nei nati a termine). Circa il 50% dei testicoli criptorchidi alla nascita può spontaneamente discendere nel primo mese di vita, così che la prevalenza nel primo anno del criptorchidismo è 1-2%.

Basso peso alla nascita, nascita pretermine  e bassa età gestazionale sono associati con un aumento dell’incidenza del criptorchidismo che può raggiungere il 20-25%.

La sua incidenza sembra essere aumentata in questi ultimi 30 anni a causa di anomale esposizioni ambientali, soprattutto agli estrogeni. Alti livelli di estrogeni placentari aumentano il rischio.

Questo aumento sarebbe correlato anche ad un aumento di incidenza di cancro del testicolo, ad una riduzione della qualità seminale e ad un incremento dei casi di ipospadia (anomalia congenita dovuta ad un incompleto sviluppo dell’uretra).
Alcune evidenze dimostrerebbero come queste quattro anomalie siano espressione di una unica entità: la sindrome della disgenesia testicolare o TDS, risultato di un disturbo embrionale e dello sviluppo gonadico durante la vita fetale.
In Italia la prevalenza del criptorchidismo nei nati a termine sembra essersi ridotto dal 4,3% negli anni 1978-1987 al 2,7% negli anni 1988-1997.
Il criptorchidismo può avvenire come disordine isolato o può essere associato con altre anomalie congenite. Rimane comunque incerta o parzialmente sconosciuta ad oggi la sua eziologia e il criptorchidismo può per questo motivo essere considerata una malattia complessa.

Cause genetiche: una storia familiare di criptorchidismo rappresenta un fattore di rischio per testicoli non discesi. Recentemente è stato riportato che il 22,7% dei pazienti con testicolo non disceso hanno una storia familiare positiva e il rischio calcolato nei nuovi nati risulta essere del 6,9% se un fratello è affetto e del 4,6% se è affetto il padre. Recentemente sono  state riconosciute come possibile causa in alcuni pazienti mutazioni nei geni per l’ INSL3 e il suo recettore e nei geni dei recettori androgenici. Ma alcune alterazioni cromosomiche, soprattutto la sindrome di Klineferter, sono più frequentemente coinvolte, soprattutto quelle che coinvolgono i cromosomi sessuali.

Alcune anomalie cromosomiche (Detezione q 11.2 Cr. 22 ) e mutazioni genetiche (Gene 3 INSL Gene 3 LINSL Gene  GREAT) sono state correlate al criptorchidismo.

  • INSL3 determina la fase transaddominale della discesa testicolare (8-15 sett.  vita fetale) interagendo con LGR8=recettore INSL3 (sinonimo GREAT) inducendo lo sviluppo  del gubernaculum. T induce la regressione del  legamento craniale sospensore (CSL)
  • Fase inguino scrotale (35 settimana): migrazionedel gubernaculum nello scroto(CGRP prodotto dal nervo genito-Femorale sotto controllo androgeni

E’ opportuno effettuare la mappa cromosomica in caso di:

  • criptorchidismo familiare
  • criptorchidismo addominale
  • criptorchidismo bilaterale
  • presenza di altre malformazioni genito-urinarie

60 sindromi sono associate al criptorchidismo

Inoltre, alcuni difetti delle cellule muscolari del muscolo cremastere sono stati coinvolti come causa di criptorchidismo.

Cause ambientali: un contributo al criptorchidismo viene dato da fattori ambientali che agiscono come  “distruttori endocrini della discesa testicolare”.
Per“distruttori endocrini” si intende sostanze esogene (esterne) che hanno la capacità di rompere l’equilibrio ormonale e la riproduzione. Questi includono xenoestrogeni (sostanze tossiche simil-estrogeniche) principalmente chimici industriali, ormoni sintetici e naturali, fito e mico-estrogeni e altre sostanze ancora.
Si ritiene che questi composti ambientali mimano l’azione degli ormoni coinvolti nella discesa testicolare comportandosi quindi come estrogeni o antiestrogeni.

i figli di agricoltori che usano pesticidi (DDT) hanno una incidenza di malformazioni genitali

Fondamentale è sicuramente l’interazione fra l’ambiente e i fattori genetici, per cui alcune persone risultano più suscettibili ai distruttori endocrini di altre.

Criptorchidismo e infertilità

A causa della eterogeneità del criptorchidismo, la funzione testicolare nell’adulto può essere alterata a vari gradi, passando da un liquido seminale normozoospermico (valori normali) a completa azoospermia (assenza di spermatozoi).
Tuttavia sono più frequentemente sub-fertili, a causa di alterata spermatogenesi, adulti che hanno avuto una storia di criptorchidismo.
La sub-fertilità del criptorchide sembra derivare da una riduzione del numero totale delle cellule germinali, dovuta ad un difetto della maturazione e della  proliferazione. La trasformazione delle cellule staminali fetali (gonociti) in cellule staminali adulte (spermatogoni adulti) è uno step che avviene dai due ai tre mesi di età e i difetti di maturazione sono associati con una diminuzione delle gonadotropine e del testosterone.

Normalmente danni più gravi si osservano nelle forme bilaterali e in relazione all’altezza cui si è bloccato il testicolo maldisceso.

Comunemente soggetti ex- criptorchidi mostrano una diminuzione della potenzialità di fertilità dovuta a

  • Ridotta concentrazione spermatica
  • Aumentato FSH
  • Ridotti livelli plasmatici di inibina B
  • Ridotto volume testicolare

Una conta spermatica anormale si riscontra in circa il 50% dei maschi criptorchidi unilaterali e in circa l’80% dei bilaterali.

Criptorchidismo si riscontra nel 20% di tutte le azoospermie secretorie.

Una permanenza del testicolo al di fuori della sacca scrotale oltre i 2 anni di vita comporta l’insorgenza di danni strutturali irreversibili, che possono compromettere la futura fertilità del soggetto.

Quindi,  la diagnosi precoce ed una corretta gestione del testicolo non disceso sono necessari per preservare la fertilità e per migliorare le possibilità diagnostiche precoci di malignità testicolari.

Nonostante l’intervento chirurgico (orchidopessi), si ritiene che in almeno un terzo dei pazienti sia probabile l’infertilità.

Criptorchidismo e tumore del testicolo

Il criptorchidismo è una condizione a rischio per una possibile insorgenza di neoplasia testicolare.
Il rischio è stimato da 3.6 a 7.4 volte più alto nel criptorchide rispetto al normale.
Il 2-6% dei pazienti con storia di criptorchidismo sviluppano carcinoma del testicolo.

Il rischio tumorale ( 5%) sembra aumentato solo nel criptorchidismo addominale operato dopo i 7 anni

La terapia del criptorchidismo

E’ di due tipi principali:

  • medica (si esegue a 10-12 mesi di vita, se il testicolo non è ancora disceso, e si protrae per un mese con rivalutazione. Se non si ottiene il risultato, si può effettuare terapia con HCG 3 volte a settimana, in dosi variabili a seconda dell’età del bambino (da 1500  a 5000 unità per iniezione)
  • chirurgica entro il 2° anno, sicuramente non oltre il 3° anno di vita del bambino. Si può effettuare con intervento open (testicolo palpabile) o laparoscopico (testicolo non palpabile). Il successo chirurgico è stimato pari al 70-80%.

Bibliografia

Foresta C, Zuccarello D, Garolla A, Ferlin A. Role of hormones, genes, and environment in human cryptorchidism. Endocr Rev. 29:560-80, 2008